Exome-chip meta-analysis identifies novel loci associated with cardiac conduction, including ADAMTS6

Beskrivning

Abstract Background Genome-wide association studies conducted on QRS duration, an electrocardiographic measurement associated with heart failure and sudden cardiac death, have led to novel biological insights into cardiac function. However, the variants identified fall predominantly in non-coding regions and their underlying mechanisms remain unclear. Results Here, we identify putative functional coding variation associated with changes in the QRS interval duration by combining Illumina HumanExome BeadChip genotype data from 77,898 participants of European ancestry and 7695 of African descent in our discovery cohort, followed by replication in 111,874 individuals of European ancestry from the UK Biobank and deCODE cohorts. We identify ten novel loci, seven within coding regions, including ADAMTS6, significantly associated with QRS duration in gene-based analyses. ADAMTS6 encodes a secreted metalloprotease of currently unknown function. In vitro validation analysis shows that the QRS-associated variants lead to impaired ADAMTS6 secretion and loss-of function analysis in mice demonstrates a previously unappreciated role for ADAMTS6 in connexin 43 gap junction expression, which is essential for myocardial conduction. Conclusions Our approach identifies novel coding and non-coding variants underlying ventricular depolarization and provides a possible mechanism for the ADAMTS6-associated conduction changes.
Visa mer

Publiceringsår

2018

Typ av data

Upphovspersoner

Leo-Pekka Lyytikäinen - Medarbetare

Mika Kähönen - Upphovsperson

Terho Lehtimäki - Upphovsperson

Unknown organization

Cagri Gulec - Medarbetare

Ching-Ti Liu - Medarbetare

Cornelia M. van Duijn - Medarbetare

Elsayed Z. Soliman - Medarbetare

Gardar Sveinbjornsson - Medarbetare

J.W. Jukema - Medarbetare

Jessica van Setten - Medarbetare

Marten van den Berg - Medarbetare

Nilesh J. Samani - Medarbetare

Peter van der Meer - Medarbetare

Pim van der Harst - Medarbetare

Rudolf A. de Boer - Medarbetare

Ruifang Li-Gao - Medarbetare

Sandosh Padmanabhan - Medarbetare

Stefan Van Duijvenboden - Medarbetare

Suneel S. Apte - Medarbetare

Xiaoqin Liu - Medarbetare

Xiuqing Guo - Medarbetare

Yalda Jamshidi - Medarbetare

Zhijun Xie - Medarbetare

Aaron Isaacs - Upphovsperson

Albert V. Smith - Upphovsperson

Allan Linneberg - Upphovsperson

Alvaro Alonso - Upphovsperson

Andrew Tinker - Upphovsperson

André Uitterlinden - Upphovsperson

Anna F. Dominiczak - Upphovsperson

Annamaria Iorio - Upphovsperson

Annette Peters - Upphovsperson

Antonietta Robino - Upphovsperson

Blair H. Smith - Upphovsperson

Bram P. Prins - Upphovsperson

Bruce M. Psaty - Upphovsperson

Bruno H. Stricker - Upphovsperson

Caroline Hayward - Upphovsperson

Cecilia W. Lo - Upphovsperson

Charles Kooperberg - Upphovsperson

Christopher H. Newton-Cheh - Upphovsperson

Christopher P. Nelson - Upphovsperson

Dan E. Arking - Upphovsperson

Daniel F. Gudbjartsson - Upphovsperson

David O. Arnar - Upphovsperson

Dennis O. Mook-Kanamori - Upphovsperson

Farid Radmanesh - Upphovsperson

Folkert W. Asselbergs - Upphovsperson

Francesco J. Conti - Upphovsperson

George C. Gabriel - Upphovsperson

Gianfranco Sinagra - Upphovsperson

Hao Mei - Upphovsperson

Helen R. Warren - Upphovsperson

Henry J. Lin - Upphovsperson

Henry Völzke - Upphovsperson

Hilma Holm - Upphovsperson

Honghuang Lin - Upphovsperson

Igor Rudan - Upphovsperson

Ilonca Vaartjes - Upphovsperson

Ioanna Ntalla - Upphovsperson

James G. Wilson - Upphovsperson

Jan A. Kors - Upphovsperson

Jeffrey Haessler - Upphovsperson

Jennifer A. Brody - Upphovsperson

Jerome I. Rotter - Upphovsperson

Jette Bork-Jensen - Upphovsperson

Jonathan Marten - Upphovsperson

Jonathan Rosand - Upphovsperson

Julia Ramirez - Upphovsperson

Jørgen K. Kanters - Upphovsperson

Kari Stefansson - Upphovsperson

Kenneth M. Rice - Upphovsperson

Konstantin Strauch - Upphovsperson

Leanne M. Hall - Upphovsperson

Lenore J. Launer - Upphovsperson

Man Li - Upphovsperson

Marco Perez - Upphovsperson

Marcus Dörr - Upphovsperson

Mark Eijgelsheim - Upphovsperson

Martina Müller-Nurasyid - Upphovsperson

Melanie Waldenberger - Upphovsperson

Michele Orini - Upphovsperson

Michiel L. Bots - Upphovsperson

Molly Schwartz - Upphovsperson

Moritz F. Sinner - Upphovsperson

Nathan A. Bihlmeyer - Upphovsperson

Niek Verweij - Upphovsperson

Niels Grarup - Upphovsperson

Nikolai T. Klena - Upphovsperson

Nona Sotoodehnia - Upphovsperson

Olli T. Raitakari - Upphovsperson

Oluf Pedersen - Upphovsperson

Ozren Polasek - Upphovsperson

Paolo Gasparini - Upphovsperson

Patricia B. Munroe - Upphovsperson

Patrick T. Ellinor - Upphovsperson

Paul L. Huang - Upphovsperson

Pier D. Lambiase - Upphovsperson

Sheila Ulivi - Upphovsperson

Stefan Kääb - Upphovsperson

Stefan Weiss - Upphovsperson

Stefania Cappellani - Upphovsperson

Stella Trompet - Upphovsperson

Stephan B. Felix - Upphovsperson

Steven A. Lubitz - Upphovsperson

Susan R. Heckbert - Upphovsperson

Tamara B. Harris - Upphovsperson

Tim D. Spector - Upphovsperson

Timothy J. Mead - Upphovsperson

Torben Hansen - Upphovsperson

Unnur Thorsteinsdottir - Upphovsperson

Uwe Völker - Upphovsperson

Vilmundur Gudnason - Upphovsperson

figshare - Utgivare

Projekt

Övriga uppgifter

Vetenskapsområden

Genetik, utvecklingsbiologi, fysiologi; Medicinsk bioteknologi

Språk

engelska

Öppen tillgång

Öppet

Licens

Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)

Nyckelord

Medical biotechnology, Genetics developmental biology physiology

Ämnesord

Temporal täckning

undefined

Relaterade till denna forskningsdata